水腦症 / 正常壓力腦積水（iNPH）
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39178477/
概述：
水腦症/正常壓力腦積水（idiopathic normal pressure hydrocephalus, iNPH）是一種進行性的神經系統疾病，其特徵是在腦室開啟壓力正常的情況下出現腦室擴大（cerebral ventriculomegaly）。這種疾病主要影響老年人，據估計，80歲以上成人中的患病率高達5.9%。雖然患者的臨床表現各不相同，但iNPH的典型症狀由「Hakim 三主徵」定義：步態障礙、記憶力減退或失智症，以及尿失禁。診斷iNPH需要結合神經學與認知評估，並透過CT或MRI影像確認腦室擴大的放射學徵象，同時再透過腦脊液（CSF）引流試驗（如單次大劑量腰椎穿刺或持續性腰椎引流）觀察臨床症狀的改善反應，以預測患者對腦室/腰椎腹腔分流術（ventriculoperitoneal/lumboperitoneal shunting, VP/LP shunting）的治療效果。
分流術是iNPH的標準治療方法，透過將腦側腦室中過多的腦脊液引流至腹部的腹膜腔來緩解症狀。研究顯示，60%至80%的患者在接受腦脊液分流手術後症狀有所改善，但治療效果的差異顯示出顯著的臨床異質性。這一結果表明，儘管在識別與治療iNPH方面已取得進展，其病理生理機制仍未被完全闡明。本文回顧了iNPH的家族報告與基因組研究，聚焦於候選基因，並強調需要透過多組學（multi-omics）方法進一步探索此疾病的分子機制。
家族研究：遺傳線索的初步證據
研究發現，iNPH 在某些家族中似乎有聚集現象，提示遺傳可能扮演重要角色。以下是幾個關鍵發現：
1. 兄弟姊妹病例：早在1984年，就有報告指出一名67歲男子與他74歲的姐姐同時出現iNPH症狀，且在分流術後症狀改善，顯示可能有共同的遺傳傾向。
2. 雙胞胎病例：一對同卵雙胞胎在相同年齡出現iNPH症狀，且無其他已知病因，分流術後顯著改善，進一步支持遺傳因素。
3. 家族發病率：一項研究顯示，iNPH患者的直系親屬中，疾病發生率為7.1%，遠高於健康對照組的0.7%，顯示家族聚集性。
4. 遺傳模式：分析家族譜系後，發現iNPH可能以「常染色體顯性遺傳」（autosomal dominant）模式傳遞，例如某家族三代人均出現相關症狀。
此外，家族型iNPH患者在分流術後，至少有一項症狀改善，且腦組織檢查未發現阿茲海默症相關的病理變化（如澱粉樣蛋白或tau蛋白堆積），這可能意味著遺傳型iNPH與其他老化疾病有所不同。
家族型iNPH與全身性疾病：
研究指出，家族型iNPH患者可能更容易出現其他健康問題：
- 他們的認知障礙風險比散發性（非家族型）iNPH患者高三倍。
- 與健康對照組相比，家族型患者更常見糖尿病、高血壓、心臟功能不全及憂鬱症等疾病，顯示全身代謝或血管問題可能與iNPH有關。
這些發現強調，家族型與散發性iNPH在疾病進展上可能有差異，需要更詳細的臨床觀察與長期追蹤。
候選基因與分子機制
近年研究鎖定了一些可能與iNPH相關的基因，這些基因提供了病因的初步線索：
1. **SFMBT1基因**：
- 在日本、芬蘭與挪威的iNPH患者中發現此基因的變異（特別是intron 2缺失），比例顯著高於健康者。
- SFMBT1與腦脊液生成相關的細胞（如脈絡叢上皮細胞）有關，但其具體影響仍需研究。
2. **CFAP43基因**：
- 在一個日本家族中發現此基因的突變，與iNPH發病相關，可能影響纖毛功能（幫助腦脊液流動的結構）。
3. **CWH43基因**：
- 在部分iNPH患者中發現罕見變異，可能與纖毛異常有關，且攜帶此變異的患者在分流術後步態改善更明顯。
4. **NME8（TXNDC3）基因**：
- 研究發現特定變異（SNP rs2718058）在iNPH患者中較少見，且與腦白質變化相關，同時可能對阿茲海默症有保護作用。
5. **AK9基因**：
- 在53名分流有效的iNPH患者中發現多種突變，可能影響纖毛運動與腦室細胞功能。
6. **C9ORF72基因**：
- 約1.6%的散發性iNPH患者攜帶此基因的擴增變異，且發病年齡比非攜帶者早11年，與神經退化疾病（如肌萎縮側索硬化症）有關。
神經退化與腦室擴大
iNPH與神經退化疾病（如阿茲海默症或額顳葉退化症）有部分重疊：
- 106名iNPH患者的腦皮質分析顯示，與阿茲海默症相關的基因（如微膠細胞基因TREM2、C4B）表現增加，提示神經退化與iNPH可能有共同路徑。
- 另一項研究發現，44%的iNPH患者腦組織有澱粉樣蛋白斑塊，伴隨微膠細胞活性增強，顯示神經炎症可能參與疾病進展。
#### 神經炎症與血管因素
iNPH患者腦脊液中發現多種發炎因子（如CCL28、CXCL1）水平升高，提示神經炎症可能扮演角色。此外：
- 研究顯示iNPH患者血液細胞中的腺苷受體（A1R與A2AR）表現降低，可能影響血管調節與發炎反應。
- iNPH常伴隨心血管疾病（如高血壓），顯示全身血管健康可能影響疾病發展。
#### 臨床意義與未來方向
目前，分流術仍是iNPH的主要治療方式，但並非所有患者腦室大小都會縮小，且認知功能未必完全恢復。研究建議：
- 利用基因檢測與腦組織分析（如全外顯子測序或皮質活檢），可更精準診斷iNPH亞型，改善治療效果。
- 未來可能開發藥物，針對特定基因或分子路徑，作為手術的輔助治療。
#### 結論
iNPH是一種複雜疾病，涉及腦室擴大與多種症狀。家族研究顯示遺傳因素重要性，而基因研究揭示了潛在病因，如SFMBT1、CFAP43等。這些發現有助於未來開發更個人化的診斷與治療策略，提升患者生活品質。對於民眾而言，若家族中有類似症狀者，建議及早諮詢神經科醫師，並關注全身健康狀況，如血壓與血糖控制，以降低風險。
